Strategia anticoagulante ed antiaggregante post chiusura percutanea auricola atriale sinistra

La fibrillazione atriale (FA) è una delle principali cause di ictus cardioembolico, una patologia gravata da un’importante mortalità e morbilità. Come sottolineato nell’anagramma AF-CARE delle recenti linee guida ESC, la componente A: Avoid stroke and thromboembolism è una tappa imprescindibile del processo di cura. (1) In quest’ambito la terapia anticoagulante orale (OAC) risulta essere il trattamento di prima scelta. Tuttavia, alcuni pazienti presentano controindicazioni assolute e relative a queste terapie, come pregressi sanguinamenti maggiori, comorbidità complesse o fragilità clinica. In questi casi, la chiusura dell’auricola sinistra (LAAC) si è affermata come valida alternativa non farmacologica per la prevenzione dell’ictus. Nonostante l’efficacia della procedura, l’impianto di un dispositivo endocardico non esime dalla necessità di una terapia antitrombotica post-operatoria. Nella fase iniziale, infatti, il rischio di formazione di trombi sul dispositivo (device-related thrombus, DRT) è concreto, soprattutto nei primi mesi in cui è in corso il processo di endotelizzazione della protesi. La presenza di DRT si associa ad un rischio di avere eventi ischemici che risulta essere 4-5 volte più elevato. (2) Per la difficoltà insita nei pazienti trattati, la scelta del regime farmacologico antitrombotico più appropriato è tutt’altro che semplice e deve bilanciare il rischio tromboembolico con quello emorragico del paziente. L’impostazione di una terapia antitrombotica post-procedurale rimane tuttora in fase di studio, soprattutto per la mancanza di studi randomizzati in pazienti con controindicazione alla terapia anticoagulante a lungo termine e che abbiano confrontato direttamente i vari regimi disponibili, anche se risulta chiaro che la terapia antitrombotica rimane necessaria almeno fino alla conclusione del processo di endotelizzazione della protesi della durata di circa 3 mesi. I primi protocolli utilizzati negli studi PROTECT-AF e PREVAIL prevedevano una terapia antitrombotica complessa che alternava warfarin (VKA) associato ad aspirina 75 mg per i primi 45 giorni, seguito da doppia terapia antiaggregante (DAPT) con aspirina e clopidogrel per sei mesi, e infine aspirina in monoterapia (SAPT). Risulta chiaro che questi studi escludevano pazienti non in grado di assumere VKA, pazienti in cui la LAAC è particolarmente indicata.  Entrambi gli studi hanno dimostrato la non inferiorità della LAAC rispetto al VKA nella prevenzione dell’ictus, con un profilo di sicurezza accettabile, ma il protocollo antitrombotico si è rivelato complesso e non sempre applicabile nella pratica clinica, anche considerato che spesso i pazienti a cui è indicato eseguire la LAAC sono pazienti che non possono assumere  OAC. (3,4) Per ovviare a questa difficoltà lo studio ASAP ha esplorato l’uso di un protocollo antitrombotico privo del VKA; quindi, DAPT per 6 mesi seguita da SAPT a vita, in pazienti non candidabili al warfarin, mostrando che la LAAC può essere eseguita in sicurezza senza la necessità di una transizione con warfarin, consentendo di fatto l’applicazione di questa terapia ad una popolazione di pazienti con il maggiore bisogno clinico di un’alternativa alla terapia anticoagulante orale. (5) In un’analisi aggregata dei dati provenienti dagli studi PROTECT-AF e PREVAIL le loro estensioni CAP e CAP2, ASAP ed EWOLUTION (registro prospettico multicentrico europeo), i pazienti sottoposti a LAAC e trattati con OAC o con terapia antiaggregante sono stati confrontati, mediante matching, per valutare l’incidenza di sanguinamenti non procedurali e di eventi tromboembolici sistemici o ictus nei sei mesi successivi all’impianto. Sebbene la DRT sia risultata più frequente nei pazienti trattati con antiaggreganti, l’incidenza complessiva di sanguinamenti maggiori e di eventi tromboembolici è risultata simile tra i due gruppi terapeutici. (6) Questi dati hanno confermato quello che nella pratica clinica era già utilizzato. Una survey condotta dall’EHRA ha evidenziato come la DAPT seguita da SAPT con aspirina rappresenti il regime più comune nella pratica clinica europea contraddicendo le indicazioni nate dei primi protocolli di studio. (7) Questa divergenza nell’applicazione della terapia antitrombotica è stata confermata anche in USA. Dati osservazionali statunitensi tra il 2016 e il 2018 hanno mostrato che il protocollo antitrombotico approvato dalla FDA era raramente utilizzato nella pratica clinica. In particolare, la dimissione con solo warfarin o DOAC, senza aspirina, era comune e associata ad un minor rischio di eventi avversi. (8) Una network metanalisi del 2023 ha raccolto 41 studi randomizzati o osservazionali che con varie terapie antitrombotiche post LAAC, valutato l’efficacia e la sicurezza di: SAPT, DAPT, DOAC, VKA, DOAC + SAPT, VKA + SAPT e nessuna terapia. Questo studio ha evidenziato come la monoterapia con DOAC è associato ad un minor rischio di sanguinamenti maggiori e di eventi tromboembolici mentre non si è evidenziata nessuna differenza nell’incidenza dei DRT, inoltra la comparazione diretta tra SAP e DAPT non ha evidenziato una differenza nell’incidenza di sanguinamenti maggiori mentre si è osservata una minor incidenza di DRT a favore di DAPT. (9) Negli ultimi anni, la gestione della terapia antitrombotica dopo LAAO si è evoluta verso regimi più semplificati e personalizzati. Una delle possibilità più promettenti è l’utilizzo di DOAC a basso dosaggio al posto della DAPT. Lo studio randomizzato ADRIFT ha confrontato per tre mesi rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 15 mg e DAPT valutando un endpoint surrogato plasmatico della attivazione di trombina mostrando che entrambi i dosaggi di rivaroxaban hanno livelli più bassi di metaboliti della cascata della coagulazione e un minor tasso di DRT rispetto alla DAPT. Tuttavia, lo studio era sottodimensionato per dimostrare un beneficio clinico significativo. (10) Uno studio prospettico non randomizzato ha dimostrato che l’uso di DOAC + ASA per 45 giorni seguito da sola DOAC a meta dose è stato associato a una riduzione sia della DRT che dei sanguinamenti maggiori a 18 mesi, rispetto a un regime standard composto da DOAC+ASA per 45 giorni seguito da DAPT per 6 mesi. (11) Tuttavia, mancano ancora studi randomizzati di ampie dimensioni per confermare questi risultati. Il piccolo studio randomizzato ADALA che ha coinvolto 151 pazienti ha randomizzato apixaban a basso dosaggio (2.5 mg BID) vs DAPT, mostrando una significativa riduzione degli eventi emorragici e dei DRT nel gruppo trattato con DOAC. (12) Questi risultati, seppur preliminari, hanno aperto la strada a studi più ampi come ANDES (NCT03568890), FADE-DRT (NCT04502017) e RECORD-III (NCT05960721), attualmente in corso, che potrebbero confermare l’efficacia e la sicurezza di questa strategia.  In sintesi, l’evidenza emergente suggerisce che l’impiego di DOAC a basso dosaggio potrebbe rappresentare una valida alternativa alla DAPT dopo LAAC, soprattutto nei pazienti più fragili. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi randomizzati per definire con precisione il regime terapeutico ottimale. Terapie antitrombotiche limitate alla SAPT e per breve durata sono state provate in pochi pazienti e limitati all’altissimo rischio emorragico. (13) Su quest’argomento sono in corso diversi studi:  lo studio ARMYDA-AMULET (NCT05554822) che confronterà DAPT (3 mesi) seguito da SAPT vs SAPT (6 mesi), lo studio ASPIRIN-LAAO (NCT03821883) che confronta SAPT Vs nessuna terapia dopo 6 mesi dall’intervento di LAAC, lo studio SAFE-LAAC (NCT03445949) che confronta DAPT per 6 mesi vs DAPT per 1 mese seguita da SAPT e il STROKECLOSE (NCT02830152) che in pazienti con recente emorragia intracranica confronta DAPT per 45 giorni seguita da SAPT vs Standard treatment. Alla luce di queste evidenze e delle indicazioni presenti nelle linee guida ESC 2025 si può raccomandare questo regime terapeutico riassunto nello schema qui di seguito:   Inoltre in caso di presenza di leak all’esame transesofageo di controllo >5 mm al follow-up a 45 giorni, si suggerisce terapia anticoagulante associata ad aspirina fino alla possibile risoluzione del leak e stabilizzazione del device. In conclusione la terapia antitrombotica dopo LAAC è un argomento ancora in fase di studio, dove la personalizzazione del trattamento sta diventato sempre più importante.  

A cura di Dr. F. Guarracini, Dr. A. Tacchetto, Dr. Patrizio Mazzone

Dipartimento di Aritmologia

Grande Ospedale Metropolitano Niguarda

Milano

  Bibliografia

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