QT lungo di tipo 8: dal modello suino alla terapia genica. Intervista alla Prof.ssa Silvia G. Priori

Prof.ssa Silvia G. Priori: intervista su QT lungo di tipo 8 e terapia genica - AIAC

Pubblicazione: 15 Ottobre 2026

Intervista alla Prof.ssa Silvia G. Priori · A cura della Redazione di AIAC Magazine

Tempo di lettura: 11-17 min

Nel video registrato al XXII Congresso Nazionale AIAC, la Prof.ssa Silvia G. Priori ripercorre il lavoro sulla sindrome del QT lungo di tipo 8 (sindrome di Timothy): dalla mutazione di CACNA1C al modello suino, fino alla terapia genica a RNA interference. L'articolo riassume i contenuti dell'intervista e li inquadra con la letteratura.

Prof.ssa Silvia G. Priori, MD, PhD^a,b
a) Molecular Cardiology Unit, IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri, Pavia, Italy. b) Department of Molecular Medicine, University of Pavia, Pavia, Italy.

In breve

La sindrome del QT lungo di tipo 8 (LQT8), o sindrome di Timothy, è una canalopatia rarissima e molto grave causata da mutazioni con guadagno di funzione del gene CACNA1C, che codifica il canale del calcio di tipo L Cav1.2^1,2.
Il canale mutato si inattiva troppo lentamente: il potenziale d'azione e l'intervallo QT si allungano e aumenta il rischio di torsione di punta. La sindrome è multisistemica (sindattilia, deficit cognitivo, spettro autistico)¹.
Il gruppo di Pavia ha sviluppato un modello suino knock-in con la mutazione p.Gly406Arg, che riproduce QT prolungato e mortalità aritmica³.
Una terapia genica a RNA interference, che impedisce l'espressione della proteina mutata, ha normalizzato attivazione e ripolarizzazione negli animali trattati, come presentato al Congresso.
L'intelligenza artificiale può aiutare a interpretare le varianti genetiche di difficile interpretazione e a migliorare gli agenti terapeutici.

Il video dell'intervista

Intervista alla Prof.ssa Silvia G. Priori, durata 6:16.

L'intervista è stata registrata durante il XXII Congresso Nazionale AIAC (Bologna, 17-19 settembre 2026). I contenuti sono integrati con quelli della relazione «Long QT Syndrome type 8» presentata dalla Prof.ssa Priori al Congresso.

La relazione completa. L'intervento della Prof.ssa Priori al Congresso, «Sindrome del QT Lungo di tipo 8» (Auditorium, sabato 19 settembre 2026, 10:30; durata 10 minuti e 13 secondi), è disponibile nella pagina Video on demand del XXII Congresso, area Aritmologia clinica. È gratuito per i soci AIAC in regola e per gli iscritti al Congresso; chi non rientra in queste categorie può registrarsi gratuitamente su aiac.it e acquistare l'area tematica.

Capitoli del video

0:00 · Perché una malattia rara cambia la medicina di tutti
1:04 · Terapia genica per le aritmie ereditarie: dal laboratorio al paziente
2:50 · Intelligenza artificiale e genetica delle aritmie
3:46 · La sessione del Congresso da non perdere per uno specializzando
4:33 · Le priorità della nuova presidenza AIAC

Che cos'è la sindrome del QT lungo di tipo 8?

La sindrome del QT lungo di tipo 8 (LQT8) coincide con la sindrome di Timothy, descritta nel 2004¹. È causata da mutazioni con guadagno di funzione del gene CACNA1C, che codifica la subunità α1C del canale del calcio di tipo L Cav1.2^1,2,8. Le mutazioni note sono p.Gly406Arg, nell'esone 8A nella forma classica (TS1), e p.Gly406Arg e p.Gly402Ser nell'esone 8 nella variante più severa (TS2)^1,2.

Il meccanismo è la ridotta inattivazione del canale: la corrente di calcio entrante si mantiene, la ripolarizzazione del cardiomiocita viene ritardata e il potenziale d'azione si allunga, con conseguente prolungamento dell'intervallo QT e vulnerabilità alle aritmie ventricolari, in particolare alla torsione di punta^1,2.

Più di altre forme di QT lungo, LQT8 è una malattia sindromica. Nella relazione presentata al Congresso la Prof.ssa Priori ricorda il ritardo della maturazione cognitiva nello spettro dell'autismo, la sindattilia (fusione cutanea di dita di mani e piedi, per la quale non è necessario un intervento complesso) e l'alternanza dell'onda T, riconosciuta come fattore di vulnerabilità aritmica. Gli episodi aritmici sono la causa di morte: nella casistica originale, richiamata dalla relatrice, l'età media del decesso era di circa 2,5 anni¹.

Perché studiare una malattia rara cambia la medicina di tutti?

Alla domanda su come lo studio di una malattia che colpisce pochissime famiglie possa cambiare la medicina di tutti, la Prof.ssa Priori risponde che le malattie rare fanno da stimolo all'avanzamento delle terapie disponibili. I bambini con sindrome del QT lungo di tipo 1 e 2, forme molto meno gravi di LQT8, hanno la stessa terapia da molti anni; avere pazienti con una forma estremamente grave come LQT8 ha invece spinto il settore a sviluppare terapie specifiche, che stanno diventando utili anche per i bambini con forme meno gravi.

Più in generale, l'eterogeneità delle manifestazioni delle malattie ereditarie, rare per definizione, porta la medicina a compiere passi avanti a beneficio di tutti. Un esempio storico del legame tra genotipo e gestione clinica è la stratificazione del rischio nel QT lungo, basata sul locus della mutazione, sul sesso e sul QTc⁴.

Come si studia l'LQT8: il modello suino e il mappaggio elettroanatomico

Per studiare la malattia con strumenti attuali il gruppo della Prof.ssa Priori ha sviluppato un modello suino knock-in portatore della mutazione p.Gly406Arg di CACNA1C³. Gli animali riproducono il fenotipo LQT8: prolungamento del potenziale d'azione e dell'intervallo QT, ritardo di crescita, comportamenti riconducibili allo spettro autistico (i suinetti mutati tendono ad atteggiamenti antisociali rispetto ai fratelli non mutati) e una mortalità aritmica elevata³. La scelta del maiale si basa sulla somiglianza del suo cuore con quello umano, tanto che negli Stati Uniti si studia il trapianto di cuore di maiale nell'uomo.

Il mappaggio elettroanatomico, eseguito su epicardio ed endocardio dei due ventricoli, mostra negli animali non mutati un'attivazione e una ripolarizzazione regolari. Negli animali mutati compaiono una forte eterogeneità della ripolarizzazione, con addensamento delle isocrone, e alterazioni dell'attivazione evidenti a livello epicardico. Lo studio pubblicato ha identificato un rallentamento costitutivo dell'attivazione come substrato per la rientrata, associato a sovraccarico di calcio e a riduzione della corrente di sodio di picco (INa) nei cardiomiociti TS1³.

A che punto è la terapia genica per le aritmie ereditarie?

Dal laboratorio al paziente, spiega la Prof.ssa Priori, negli ultimi tre anni sono stati compiuti passi enormi. Il gruppo sviluppa terapie molecolari su suini in cui ingegnerizza le stesse mutazioni dei pazienti: studiare la terapia con la stessa metodologia usata nell'uomo permette di provare approcci diversi e di trasferirli poi alla clinica.

L'esempio è la tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT), malattia grave con aritmie maligne che colpisce anche la popolazione pediatrica. Dallo studio su animali ingegnerizzati con la stessa mutazione del paziente è nata una terapia molecolare che sopprime le conseguenze della mutazione e ripristina un quadro elettrofisiologico normale, come osservato in laboratorio. La terapia è stata licenziata dall'istituzione a un'azienda americana, approvata dalla FDA, ed è attualmente in trial clinico negli Stati Uniti. Lo stesso gruppo aveva già descritto, nel 2012, il trasferimento genico di CASQ2 in un modello murino di CPVT recessiva⁵; il quadro delle terapie geniche cardiache è passato in rassegna in ⁶.

La stessa strategia è stata applicata a LQT8. Nella relazione al Congresso la Prof.ssa Priori ha presentato una terapia basata sull'interferenza dell'RNA: molecole di RNA che impediscono l'espressione della proteina mutata, riducendo la produzione di canali del calcio con la mutazione p.Gly406Arg, una sorta di ablazione molecolare del substrato aritmico. Negli animali trattati attivazione e ripolarizzazione risultano normalizzate, con un ritorno a un fenotipo molto simile a quello degli animali non mutati. Nella stessa occasione la relatrice ha comunicato di aver ricevuto dalla FDA la risposta che consente l'avvio della sperimentazione clinica, che passa a un'azienda statunitense. La Prof.ssa Priori ha ricordato che le terapie geniche possono avere effetti collaterali, ma che in una malattia con una prognosi così severa l'auspicio è un miglioramento e un prolungamento della sopravvivenza dei pazienti.

Cosa può aggiungere l'intelligenza artificiale alla genetica delle aritmie?

L'intelligenza artificiale, osserva la Prof.ssa Priori, sta dando un contributo in molti campi, e lo studio delle mutazioni non fa eccezione. Alcune varianti genetiche sono di difficile interpretazione⁷: la velocità di analisi dell'IA e l'accesso a tutte le librerie di genetica permettono diagnosi particolarmente accurate, che si riconnettono allo sviluppo delle terapie geniche. Gli insight così ottenuti ispirano modifiche e miglioramenti degli agenti terapeutici, che potranno poi andare in clinica.

Quale sessione del Congresso consiglia a uno specializzando?

La Prof.ssa Priori indica la sessione sulle cardiomiopatie ereditarie, che ha registrato un'affluenza importante. L'aritmologia si occupa prevalentemente del fenotipo aritmico, mentre le cardiomiopatie hanno anch'esse una base genetica: integrare altre discipline accanto a quelle strettamente aritmologiche può essere un approccio interessante per la formazione di specializzandi e giovani elettrofisiologi.

Le priorità della nuova presidenza AIAC

La Prof.ssa Priori era in procinto di assumere la presidenza AIAC per il biennio 2026-2028. Il Direttivo si sarebbe riunito pochi minuti dopo per discutere le priorità. Tra gli obiettivi indicati: continuare a lavorare sulla valutazione dei metodi ablativi e sull'applicazione delle tecnologie più nuove che la medicina e le aziende rendono disponibili da testare, con una serie di traguardi dedicati ai pazienti.

Un secondo asse è allargare gli orizzonti della comunità elettrofisiologica approfondendo la genetica molecolare: può sembrare ostica, ma diventa rapidamente uno strumento importante per diagnosticare precocemente i pazienti e per usare le terapie più appropriate, legate alle caratteristiche della singola mutazione. Nei prossimi due o tre anni, l'integrazione tra genetica molecolare e attività di mappaggio, con le conoscenze che ne derivano sulla fisiopatologia, potrà portare a un avanzamento importante nel trattamento dei pazienti.

Glossario

LQT8 (sindrome di Timothy): Forma di sindrome del QT lungo causata da mutazioni con guadagno di funzione di CACNA1C, con quadro sindromico (sindattilia, cardiopatia congenita, deficit cognitivo, spettro autistico).
CACNA1C e canale Cav1.2: Gene che codifica la subunità α1C del canale del calcio di tipo L, che regola l'ingresso di calcio nel cardiomiocita durante il potenziale d'azione.
Guadagno di funzione (gain-of-function): Mutazione che aumenta o prolunga l'attività di una proteina. Nel Cav1.2 mutato la corrente di calcio non si inattiva a sufficienza.
Potenziale d'azione e intervallo QT: Il potenziale d'azione è la variazione di voltaggio del cardiomiocita; la sua durata si riflette nell'intervallo QT dell'ECG. Un potenziale più lungo prolunga il QT.
Torsione di punta: Tachicardia ventricolare polimorfa tipica del QT lungo, che può degenerare in fibrillazione ventricolare.
Modello knock-in: Animale in cui è inserita nel genoma la stessa mutazione del paziente (qui p.Gly406Arg di CACNA1C), per riprodurre la malattia.
Mappaggio elettroanatomico: Tecnica che ricostruisce la sequenza di attivazione e ripolarizzazione del cuore. Le isocrone sono le linee che uniscono punti con uguale tempo di attivazione: il loro addensamento indica un rallentamento della conduzione.
RNA interference: Meccanismo con cui molecole di RNA riducono l'espressione di un gene specifico. Il vettore virale adeno-associato (AAV) è uno dei veicoli usati per portarle nel cuore.
CPVT: Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica: canalopatia ereditaria che causa aritmie maligne, anche in età pediatrica.

Domande frequenti

Chi è la Prof.ssa Silvia G. Priori?

La Prof.ssa Silvia G. Priori è Professore ordinario di Cardiologia al Dipartimento di Medicina Molecolare dell'Università di Pavia e svolge la sua attività nella Cardiologia Molecolare dell'IRCCS ICS Maugeri di Pavia. È presidente di AIAC per il biennio 2026-2028.

Che differenza c'è tra il QT lungo di tipo 8 e le forme di tipo 1 e 2?

Le forme di tipo 1 e 2, legate ai geni dei canali del potassio KCNQ1 e KCNH2, sono molto meno gravi e hanno la stessa terapia da molti anni. Il tipo 8 dipende da mutazioni del canale del calcio Cav1.2, è una forma estremamente grave e sindromica, e ha spinto lo sviluppo di terapie specifiche.

Come funziona la terapia genica a RNA interference presentata al Congresso?

Utilizza molecole di RNA che impediscono l'espressione della proteina mutata, riducendo la produzione di canali del calcio con la mutazione p.Gly406Arg. Nei maiali trattati attivazione e ripolarizzazione cardiaca sono risultate normalizzate, con un ritorno a un fenotipo molto simile a quello degli animali non mutati.

La terapia genica per il QT lungo di tipo 8 è già disponibile per i pazienti?

No. I risultati presentati riguardano il modello animale. Al Congresso la Prof.ssa Silvia G. Priori ha comunicato di aver ricevuto dalla FDA la risposta che consente l'avvio della sperimentazione clinica, che sarà condotta da un'azienda statunitense: non esistono ancora risultati clinici nell'uomo.

Dove si può rivedere la relazione della Prof.ssa Silvia G. Priori sul QT lungo di tipo 8?

La relazione «Sindrome del QT Lungo di tipo 8» (Auditorium, 19 settembre 2026, durata 10 minuti e 13 secondi) è nella pagina Video on demand del XXII Congresso, area Aritmologia clinica, e nell'app AIAC. È gratuita per i soci AIAC in regola e per chi era iscritto al Congresso; gli altri possono acquistare l'area tematica dopo la registrazione gratuita su aiac.it.

Bibliografia

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