Il ruolo della genetica nella elettrofisiologia del presente e del futuro

Pubblicazione: 28 Gennaio 2026

Deni Kukavica, Eleonora Torre e Silvia G. Priori

Tempo di lettura: 8-11 min

L'integrazione tra genetica e pratica clinica sta rivoluzionando l'elettrofisiologia, trasformando la diagnosi e il rischio aritmico in un percorso di medicina personalizzata. Dalle terapie geniche ai "gemelli digitali", l’articolo esplora le nuove frontiere tecnologiche per la gestione su misura dei pazienti cardiologici.

Deni Kukavica, MD, PhD^a,b; Eleonora Torre, PhD^a; and Silvia G. Priori, MD, PhD^a,b

a) Molecular Cardiology Unit, IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri, Pavia, Italy. b) Department of Molecular Medicine, University of Pavia, Pavia, Italy.

Il riconoscimento che la diversità nell’elettrofisiologia cardiaca possa essere attribuita, in una proporzione significativa, all’espressione variabile di specifici geni o alla variabilità nella funzione dei loro prodotti proteici ha profondamente alterato il modo in cui gli elettrofisiologi pensano alla funzione elettrica cardiaca normale e patologica. Nel 1995, il laboratorio di Keating ha rivelato che varianti in geni che codificano per i canali ionici cardiaci erano responsabili della Sindrome del QT lungo, inaugurando un’era di aritmologia molecolare^1–3. Poco dopo, è stato chiarito il background genetico della Tachicardia Ventricolare Polimorfa Catecolaminergica⁴, della Sindrome di Brugada⁵ e della Sindrome del QT corto⁶, stabilendo un ruolo chiaro della genetica nella diagnosi dei disturbi aritmogeni⁷. Al di là dei disordini monogenici, le informazioni genetiche, sotto forma di genetic risk score, si sono rivelate utili per predire il rischio di fibrillazione atriale⁸. I polygenic risk score, un metodo per quantificare il rischio genetico aggregato derivante da comuni polimorfismi a singola variante, hanno dimostrato di aggiungere valore, in particolare quando integrati nei modelli di predizione esistenti⁹. A cavallo del XXI secolo è diventato chiaro che la competenza in biologia molecolare è fondamentale per fornire indicazioni sulla gravità delle malattie ereditarie. Nel 2003 abbiamo dimostrato che, nella Sindrome del QT lungo, il locus della mutazione causale influenza la storia naturale della malattia e modula gli effetti del QTc e del sesso sulle manifestazioni cliniche¹⁰. Nel corso degli anni, il contributo dei test genetici alla stratificazione del rischio è diventato sempre più sofisticato, e si è fatto via via più evidente che il background genetico è un potente predittore degli esiti anche nelle cardiomiopatie⁷. Oggi, i cardiologi clinici e gli elettrofisiologi hanno a disposizione score di rischio validati per diverse condizioni cliniche^11–13, con una granularità che si estende fino a modelli di rischio per mutazioni specifiche come la mutazione fondatrice olandese nel gene PLN¹⁴. Un terzo pilastro di questa rivoluzione è stata la comprensione che il background genetico è essenziale per le terapie. Nella Sindrome del QT lungo, i dati hanno dimostrato che il genotipo determina la risposta alla terapia con beta-bloccanti¹⁵, e successivamente il nostro gruppo ha stabilito l’utilità della mexiletina come terapia genotipo-specifica per la Sindrome del QT lungo di tipo 3¹⁶. Tuttavia, sebbene lavori seminali avessero chiarito l’aritmogenesi a livello cellulare, l’assenza di informazioni sui meccanismi aritmogeni a livello d’organo ha ostacolato lo sviluppo di terapie molecolari. In questo contesto, lo sviluppo di modelli animali di malattia ha aperto un’ulteriore frontiera, consentendo una caratterizzazione senza precedenti del substrato aritmico e accelerando gli sforzi di terapia genica. Fruttuose collaborazioni tra clinici, biologi molecolari, elettrofisiologi cellulari e scienziati di base hanno portato allo sviluppo di diversi tipi di terapie geniche, mirate a invertire il substrato molecolare alterato responsabile di aritmie potenzialmente letali. Il nostro gruppo è entrato nel campo della terapia genica e ha sviluppato, nel 2012, la prima terapia genica per la forma recessiva della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica¹⁷, successivamente autorizzata dalla Food and Drug Administration per studi clinici sull’uomo. A quasi quindici anni di distanza, la terapia genica rappresenta una realtà clinica, con numerosi trial in corso e il potenziale di rivoluzionare la gestione dei nostri pazienti^18,19. Oggigiorno, elettrofisiologi cellulari esperti in patch clamp collaborano con elettrofisiologi clinici per fornire una caratterizzazione funzionale delle varianti genetiche. L’impiego di metodi ad alto throughput per l’elettrofisiologia cellulare cardiaca basati su cardiomiociti derivati da hiPSC rappresenta una risorsa cruciale, pensata per gli standard industriali futuri, gli studi accademici e le applicazioni cliniche. La tecnologia di patch clamp automatizzato ha trasformato la ricerca elettrofisiologica aumentando significativamente il throughput dei dati²⁰. Diversi studi indicano che una caratterizzazione sistematica e ad alto throughput mediante patch clamp automatizzato costituisce uno strumento per accelerare la scoperta di farmaci e personalizzare gli interventi terapeutici sia nei cardiomiociti derivati da hiPSC^21,22 sia in quelli nativi²³. Analogamente, gli scienziati in silico sfruttano i dati provenienti da mappaggio elettroanatomico, risonanza magnetica cardiaca e caratterizzazione delle varianti genetiche per costruire gemelli digitali del cuore del paziente, con l’obiettivo di predire la propensione individuale a sviluppare aritmie^24–26. È evidente che la disponibilità di strumenti efficienti ad alto throughput non rappresenta semplicemente un vantaggio, ma un prerequisito fondamentale per l’evoluzione dei modelli predittivi in silico, poiché la precisione delle simulazioni computazionali dipende direttamente dal volume e dalla qualità dei dati elettrofisiologici utilizzati per informarli e validarli. Inoltre, lo sviluppo di modelli di grandi animali con elevato potenziale traslazionale offre la possibilità di utilizzare tecnologie di livello clinico per dissezionare, a livello d’organo, sia l’instaurarsi che il mantenimento di aritmie ventricolari complesse, identificare meccanismi aritmogeni a valle (mal)adattativi e testare in vivo in modo robusto nuovi approcci di terapia molecolare²⁷. La strada da percorrere è chiara: la genetica avrà un ruolo sempre più ampio nel campo dell’elettrofisiologia cardiaca. Un elettrofisiologo moderno dovrà operare a partire da una base estesa: profonda conoscenza della genetica umana, comprensione operativa delle sfumature dell’elettrofisiologia cellulare, uso appropriato ed etico di modelli animali ad alta fedeltà, familiarità con modelli in silico all’avanguardia e profonda comprensione delle terapie molecolari, il tutto combinato con una solida formazione nelle tecniche di elettrofisiologia classica e moderna. Solo così si potrà offrire una gestione su misura al singolo paziente, inaugurando un’era di medicina veramente personalizzata.

VERSIONE IN INGLESE▼

The recognition that diversity in cardiac electrophysiology can be attributed, in a significant proportion, to variable expression of specific genes or variability in the function of their protein products has profoundly altered the way in which electrophysiologists think about normal and abnormal electrical heart function. In 1995, Keating laboratory revealed that variants in genes encoding for cardiac ion channels were responsible for Long QT Syndrome, ushering in an era of molecular arrhythmology^1–3. Shortly after, the genetic background of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia⁴, Brugada Syndrome⁵ and the Short QT Syndrome⁶ was elucidated, establishing a clear role for genetics in the diagnosis of arrhythmogenic disorders⁷. Beyond monogenic disorders, genetic information, in the form of a genetic risk score, was found useful for predicting the risk of atrial fibrillation⁸. Polygenic risk scores, a method of quantifying aggregated genetic risk from common single variant polymorphisms, have been demonstrated to add value, particularly when added to existing prediction models⁹. At the turn of the 21^st century, it became clear that the competence in molecular biology is fundamental to provide insights on the severity of inherited diseases. We showed in 2003 that in Long QT Syndrome the locus of the causative mutation affects the natural history of the disease and modulates the effects of the QTc and sex on clinical manifestations¹⁰. Over the years, the contribution of genetic testing to risk stratification has become ever more sophisticated, and it has become increasingly clear that genetic background is a potent predictor of outcomes in cardiomyopathies alike⁷. Today, clinical cardiologists and electrophysiologists have at their disposal validated risk scores for different clinical conditions^11–13, with granularity extending to risk models for specific mutations such as the Dutch founder mutation in PLN gene¹⁴. A third pillar of this revolution was the understanding that genetic background was essential for therapies. In Long QT Syndrome, data demonstrated that genotype determined responses to beta-blocker therapy¹⁵, and later our group established the usefulness of mexiletine as a genotype-specific therapy for Long QT Syndrome type 3¹⁶. However, although seminal works had clarified the cellular arrhythmogenesis, absence of insights into the organ-level arrhythmogenic mechanisms hindered the development of molecular therapies. In this context, the development of animal models of the disease has opened another frontier, allowing for unprecedented characterization of the arrhythmic substrate and accelerating gene therapy efforts. Fruitful collaborations between physicians, molecular biologists, cellular electrophysiologists and basic scientists have led to the development of different types of gene therapies, aimed at reverting the altered molecular substrate causing potentially life-threatening arrhythmias. Our group ventured into the gene therapy arena and developed the first gene therapy for recessive form of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in 2012¹⁷, which was subsequently cleared for human trials by the U.S. Food and Drug Administration. Almost fifteen years later, gene therapy represents a clinical reality, with number of clinical trials ongoing, with a potential to revolutionize the management of our patients^18,19. Nowadays, cellular electrophysiologists expert in patch clamp partner with clinical electrophysiologists to provide a functional characterization of genetic variants. Leveraging high-throughput methods for cardiac cellular electrophysiology employing hiPSC-derived cardiomyocytes represents a pivotal resource tailored for future industry standards, academic studies, and clinical applications. Automated patch clamp technology has transformed electrophysiological research by significantly enhancing data throughput²⁰. Several studies indicate that the systematic, high-throughput characterization via automated patch clamp serves as a tool for accelerating drug discovery and tailoring personalized therapeutic interventions in both, hiPSC-derived cardiomyocytes^21,22 and native ones²³. Similarly, in silico scientists leverage on data from electroanatomic mapping, cardiac magnetic resonance imaging and characterization of genetic variants to build digital twins of a patient’ heart to predict the individual’s propensity to develop arrhythmias^24–26. Evidently, the availability of efficient high-throughput tools is not merely an advantage, but a fundamental prerequisite for the evolution of in silico predictive models, as the precision of computational simulations is directly contingent upon the volume and quality of the electrophysiological data used to inform and validate them. Additionally, development of large animal models with high translational potential offers the possibility to use clinical-grade technologies to dissect at the organ level both the establishment and maintenance of complex ventricular arrhythmias, identify (mal)adaptive downstream arrhythmogenic mechanisms, and robustly test in vivo novel molecular therapy approaches²⁷. The path forward is clear: genetics is going to play an ever-expanding role in the field of cardiac electrophysiology. A modern electrophysiologist will have to operate from a broad basis: profound knowledge of human genetics, working understanding of the nuances of cellular electrophysiology, appropriate and ethical use of high-fidelity animal models, familiarity with cutting-edge in silico models and deep comprehension of molecular therapies, all combined with a robust training in classical and modern electrophysiology techniques. Only so will we be able to offer tailor-made management to the individual patient, ushering in an era of truly personalized medicine.

Bibliografia

Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell. 1995;80:795–803.
Wang Q, Curran ME, Splawski I, et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet. 1996;12:17–23.
Wang Q, Shen J, Splawski I, et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell. 1995;80:805–811.
Priori SG, Napolitano C, Tiso N, et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2001;103:196–200.
Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature. 1998;392:293–296.
Brugada R, Hong K, Dumaine R, et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation. 2004;109:30–35.
Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022;43:3997–4126.
Everett BM, Cook NR, Conen D, Chasman DI, Ridker PM, Albert CM. Novel genetic markers improve measures of atrial fibrillation risk prediction. Eur Heart J. 2013;34:2243–2251.
Khurshid S, Mars N, Haggerty CM, et al. Predictive Accuracy of a Clinical and Genetic Risk Model for Atrial Fibrillation. Circ Genom Precis Med. 2021;14:e003355.
Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348:1866–1874.
Mazzanti A, Trancuccio A, Kukavica D, et al. Independent validation and clinical implications of the risk prediction model for long QT syndrome (1-2-3-LQTS-Risk). Europace. 2022;24:614–619.
Carrick RT, Gasperetti A, Protonotarios A, et al. A novel tool for arrhythmic risk stratification in desmoplakin gene variant carriers. Eur Heart J. 2024;45:2968–2979.
Wahbi K, Ben Yaou R, Gandjbakhch E, et al. Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies. Circulation. 2019;140:293–302.
Verstraelen TE, van Lint FHM, Bosman LP, et al. Prediction of ventricular arrhythmia in phospholamban p.Arg14del mutation carriers-reaching the frontiers of individual risk prediction. Eur Heart J. 2021;42:2842–2850.
Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA. 2004;292:1341–1344.
Mazzanti A, Maragna R, Faragli A, et al. Gene-Specific Therapy With Mexiletine Reduces Arrhythmic Events in Patients With Long QT Syndrome Type 3. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1053–1058.
Denegri M, Avelino-Cruz JE, Boncompagni S, et al. Viral gene transfer rescues arrhythmogenic phenotype and ultrastructural abnormalities in adult calsequestrin-null mice with inherited arrhythmias. Circ Res. 2012;110:663–668.
Grisorio L, Bongianino R, Gianeselli M, Priori SG. Gene therapy for cardiac diseases: methods, challenges, and future directions. Cardiovasc Res. 2024;120:1664–1682.
Kukavica D, Trancuccio A, Brooks G, Priori SG. Outcome Monitoring and Intermediate End Points for Gene Therapy. Can J Cardiol. 2025:S0828-282X(25)01485–0.
Seibertz F, Voigt N. High-throughput methods for cardiac cellular electrophysiology studies: the road to personalized medicine. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2024;326:H938–H949.
Li W, Luo X, Strano A, et al. Comprehensive promotion of iPSC-CM maturation by integrating metabolic medium with nanopatterning and electrostimulation. Nat Commun. 2025;16:2785.
Babini H, Jimenez Sabado V, Shafaattalab S, Hove-Madsen L, Tibbits GF. Automated patch-clamp of human induced pluripotent stem cell (hiPSC) derived atrial cardiomyocytes as a promising technique to determine the electrophysiological impact of genetic risk variants. European Heart Journal. 2025;46:ehaf784.4647.
Seibertz F, Rapedius M, Fakuade FE, et al. A modern automated patch-clamp approach for high throughput electrophysiology recordings in native cardiomyocytes. Commun Biol. 2022;5:969.
Laubenbacher R, Mehrad B, Shmulevich I, Trayanova N. Digital twins in medicine. Nat Comput Sci. 2024;4:184–191.
Sakata K, Bradley RP, Prakosa A, et al. Assessing the arrhythmogenic propensity of fibrotic substrate using digital twins to inform a mechanisms-based atrial fibrillation ablation strategy. Nat Cardiovasc Res. 2024;3:857–868.
Waight MC, Prakosa A, Li AC, et al. Personalized Heart Digital Twins Detect Substrate Abnormalities in Scar-Dependent Ventricular Tachycardia. Circulation. 2025;151:521–533.
Porta-Sánchez A, Mazzanti A, Tarifa C, et al. Unexpected impairment of INa underpins reentrant arrhythmias in a knock-in swine model of Timothy syndrome. Nat Cardiovasc Res. 2023;2:1291–1309.